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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Rôle de l’ICBP90 dans les Mécanismes de Régulation des Lymphocytes T

ABBADY, Abdul-Qader (2005) Rôle de l’ICBP90 dans les Mécanismes de Régulation des Lymphocytes T. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

La stimulation du récepteur TCR (T Cell Receptor) aboutit à des programmes génétiques capables à la fois d’activer ou de réprimer diverses fonctions du lymphocyte T. Dans les lymphocytes T pré-activés, la stimulation du TCR arrête le cycle cellulaire en phase G1 et conduit les cellules à une apoptose nommée AICD (Activation-Induced Cell Death). Ce phénomène est fondamental dans la régulation du système immunitaire. L’ICBP90 (Inverted CCAAT box Binding Protein of 90 kDa) appartient à une nouvelle famille de protéines nucléaires impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et en particulier la transition G1/S. Cette transition est une étape obligatoire à l’entrée des lymphocytes T en phase de prolifération. S’ils ne parviennent pas à la franchir, ils seront « condamnés à mort ». Dans ce travail, nous avons confirmé d’abord le rôle régulateur de l’ICBP90 dans la transition G1/S au cours du cycle cellulaire des cellules normales. Cette régulation, faisant intervenir la phosphorylation de l’ICBP90 par la PKA (Protein Kinase A), est défaillante dans le cycle cellulaire des cellules tumorales. De plus, l’ICBP90 est une protéine anti-apoptotique dont l’expression est inhibée lors de l’apoptose, sa surproduction pourrait être une stratégie utilisée par les cellules tumorales pour échapper aux processus apoptotiques de contrôle avant le passage en G1/S. La voie pRb (Protein of Retinoblastoma)/E2F est le véritable allié de l’ICBP90 pour la régulation du cycle cellulaire. En effet, l’interaction entre l’ICBP90 et cette voie est observée à différents niveaux. De plus, cette voie est impliquée dans l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 observé dans les lymphocytes T après stimulation du TCR. Cette stimulation induit également une diminution de l'expression de l'ICBP90 faisant intervenir le complexe inhibiteur pRb/E2F. L’absence de l’ICBP90, d’une part empêche l'expression des gènes impliqués dans la transition G1/S, et d’autre part favorise l’expression des gènes pro-apoptotiques. Ceci est probablement lié à l’intervention des processus du remodelage de la chromatine. Finalement, les lymphocytes T sont conduits à un arrêt en phase G1 suivi par des phénomènes apoptotiques. L’ensemble de ces études devrait permettre d’apporter de nouvelles connaissances concernant les mécanismes de régulation des lymphocytes T. TCR (T Cell Receptor) engagement leads to genetic programs that both activate and inhibit T cell functions. In pre-activated T cells, TCR stimulation induces cell cycle arrest in G1 phase and leads cells to apoptosis, called AICD (Activation-Induced Cell Death). This phenomenon is fundamental in the immune system regulation. ICBP90 (Inverted CCAAT box Binding Protein of 90 kDa) is a member of a new family of nuclear proteins implicated in the cell cycle regulation, particularly during the G1/S transition. This barrier is the obligatory gate that T cells should traverse to enter proliferation. If they do not, they will be condemned to death. In this work, we started by confirming the regulatory role of ICBP90 during the transition G1/S in normal cell cycle. This role which seems to be controlled in part through ICBP90 phosphorylation by PKA (Protein Kinase A), is missing in cancer cell cycle. Moreover, ICBP90 is an anti-apoptotic protein that is inhibited in apoptosis and its overexpression could be a strategy for cancer cells to escape from elimination by apoptotique processes before the passage G1/S. The pRb (Protein of Retinoblastoma)/E2F pathway appears to be a partner of ICBP90 during the cell cycle regulation. Interaction between ICBP90 and this pathway can be observed at various levels. This pathway can be the explanation for G1 phase arrest of the cell cycle observed after TCR stimulation in pre-activated T cells. This stimulation also induces down regulation of ICBP90 expression in which the inhibitory pRb/E2F complex is the main actor. The absence of ICBP90 in activated T cells prevents the expression of the G1/S regulating genes and, at the same time, enhances the expression of pro-apoptotic genes. This is probably by implicating chromatin remodelling processes. Finally, T cells are forced to undergo a G1 phase arrest followed by AICD. The present study should bring promising knowledge concerning T cell regulating mechanisms.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Mots-clés libres:ICBP90, lymphocyte T, TCR, AICD, apoptose, cycle cellulaire, cancer, chromatine ICBP90, T cell, TCR, AICD, apoptosis, cell cycle, cancer, chromatin
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies
Code ID:1004
Déposé le :13 Décembre 2005

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