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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Conception rationnelle de chimiothèques focalisées

KRIER, Mireille (2005) Conception rationnelle de chimiothèques focalisées. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Le but principal de ce travail de thèse a été de développer une nouvelle approche cherchant le compromis entre une taille minimale et une diversité moléculaire maximale pour une chimiothèque. Cette problématique clef de la pharmacochimie a été traitée à l’aide d’une conception assistée par ordinateur énumérant systématiquement des molécules qui acquièrent leur complexité structurale par des combinaisons de trois types d’entités moléculaires : les châssis moléculaires (S), les espaceurs (L) et les groupements fonctionnels (F). Une chimiothèque de châssis moléculaires a été crée à partir de collections de criblage disponibles chez des fournisseurs. Afin d’analyser la diversité de ces collections, une chaîne de travail a été développée dans le but (1) d’identifier des composés à potentiel médicamenteux, (2) de les regrouper par sous-structures communes (châssis) et (3) de mesurer la diversité en châssis contenus dans chaque collections de criblage indépendamment de leur taille. Le concept de chimiothèque combinatoire basée sur châssis (SLF) a été illustré par l’optimisation d’une tête de série d’un inhibiteur connu de la PDE, la zardaverine. Une chimiothèque de 320 molécules a été évaluée par des techniques de criblage virtuel sélectionnant ainsi 9 composés pour la synthèse et le test biologique. Ceci a mené à une augmentation de l’affinité par 900 fois par rapport à la zardaverine en un seul cycle de criblage. The main goal of this present work was to develop a new approach making the compromise between a minimum size and maximal molecular diversity for a compound library. This key issue in medicinal chemistry was tackled with computer assisted library design enumerating systematically molecules which acquire their structural complexity through combinations of three types of building blocks: scaffolds (S), linkers (L) and functional groups (F). A scaffold library was created from commercially available screening collections. In order to analyze the chemical diversity of these libraries, a general workflow was developed aimed at (1) identifying drug-like compounds, (2) cluster them by common substructures (scaffolds) and (3) measure the scaffold diversity encoded by each screening collection independently of its size. The combinatorial scaffold-based library concept (SLF) was illustrated by the lead optimization of a known PDE4 inhibitor, zardaverine. A library of 320 molecules was evaluated by virtual screening techniques which selected 9 compounds for synthesis and biological assay. This led to a 900 fold increase of affinity in comparison to zardaverine in one screening cycle.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Mots-clés libres:Chimiothèque, Diversité moléculaire, Phosphodiesterase, Chemoinformatique
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-4 Instrumentation, imagerie, analyse, contrôle
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 542 Laboratoires, techniques, procédés, appareils, équipements
Classification Thèses Unistra > Sciences, technologies > Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 542 Laboratoires, techniques, procédés, appareils, équipements

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:1037
Déposé le :23 Février 2006

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