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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Vers la synthèse totale des Triènomycines. Développement d’une réaction de type Reformatsky asymétrique

OBRINGER, Michel (2006) Vers la synthèse totale des Triènomycines. Développement d’une réaction de type Reformatsky asymétrique. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent une nouvelle approche vers la synthèse totale des triènomycines, et plus particulièrement vers les fragments "ouest" et "est" comportant les centres stéréogènes de ces macrolactames. La synthèse du fragment "ouest" des triènomycines, centrée autour de la synthèse de la stéréotriade du C11-C12-C13, combine deux procédés très efficaces : une réaction de type Reformatsky asymétrique entre un γ-bromo-β-cétosulfoxyde chiral et un aldéhyde, et une réduction stéréocontrôlée du β-cétosulfoxyde résultant de la réaction de Reformatsky par le DIBAL ou le mélange DIBAL / Yb(OTf)3. Le succès de cette stratégie nous a permis de mettre en place les trois centres asymétriques de la stéréotriade C11-C12-C13 des triènomycines via l’utilisation d’un sulfoxyde chiral comme unique source de chiralité. La réaction de Reformatsky a nécessité au préalable une mise au point des conditions opérationnelles. Les meilleurs rendements et excès diastéréomériques ont ainsi été obtenus avec un groupement t-butyle sur le sulfoxyde en présence d’iodure de samarium dans le THF à -78°C. Cette réaction s’est avérée hautement diastéréosélective lors de l’utilisation d’aldéhydes aliphatiques linéaires et d’aldéhydes dérivés de glyoxals. La configuration absolue des stéréoadduits a été confirmée soit par corrélation de configuration, soit par diffraction aux rayons X. Le fragment "est" est obtenu par couplage peptidique entre une aniline dont la synthèse avait été préalablement décrite par A. B. Smith III et l’acide C1-C4 dont le centre stéréogène est également introduit par réduction stéréocontrôlée d’un β-cétosulfoxyde. Nous avons développé parallèlement une nouvelle méthode d’accès à des tétrahydrofuranes tétrasubstitués énantiomériquement purs par cyclisation réductrice intramoléculaire d’équivalents d’hydroxycétones-1,4 en présence de TMSOTf / Et3SiH. In the present thesis manuscript, we report on a new approach towards the total synthesis of trienomycins, and particularly an original control of the four stereocenters of these macrolactams. The synthesis of the "western" fragment of trienomycins, bearing the stereotriade C11-C12-C13, combines two very efficient processes: an asymmetric Reformatsky-type reaction between a chiral γ-bromo-β-ketosulfoxide and an aldehyde and a stereocontrolled reduction of the resulted β-ketosulfoxide with DIBAL or DIBAL / Yb(OTf)3. The success of our strategy allows to introduce the three asymmetric centers of the stereotriade C11-C12-C13 of trienomycins by using a chiral sulfoxide as the unique source of chirality. The best yields and diastereomeric excesses of the Reformatsky reaction were obtained with a t-butyl substituant on the sulfoxide in presence of samarium diiodide in THF at -78°C. This reaction is very stereoselective in the case of linear aliphatic aldehydes and α-ketoaldehydes protected as dioxolanes. The absolute configuration of the stereoadducts was confirmed either by correlation of configuration or by X-rays diffraction. The "eastern" fragment is synthesized by a peptidic coupling between an aniline, already described by A. B. Smith III and the C1-C4 fragment whose stereogenic center has also been introduced by reduction of a β-ketosulfoxide. A new access to tetrasubstituted tetrahydrofurans will also be presented, involving an intramolecular reductive cyclisation of enantiopure 1,4-hydroxyketones using TMSOTf / Et3SiH.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Mots-clés libres:synthèse asymétrique, sulfoxyde chiral, réaction de Reformatsky, réduction diastéréo-sélective, β-cétosulfoxyde, triènomycines, tétrahydrofurane 2,3,4,5-tétrasubstitué asymmetric synthesis, chiral sulfoxide, Reformatsky reaction, diastereoselective reduction, β-ketosulfoxide, trienomycins, 2,3,4,5-tetrasubstituted tetrahydrofuran
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-3 Chimie, matériaux, plasturgie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique > 547.2 Synthèse et réactions
Classification Thèses Unistra > Sciences, technologies > Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique > 547.2 Synthèse et réactions

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-20 Physique, chimie, matériaux
Code ID:1078
Déposé le :29 Mai 2006

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