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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Caractérisation de l’effet prothrombotique des progestatifs au niveau de la paroi vasculaire : rôle de l’endothélium et influence des estrogènes

ZERR-FOUINEAU, Murielle (2006) Caractérisation de l’effet prothrombotique des progestatifs au niveau de la paroi vasculaire : rôle de l’endothélium et influence des estrogènes. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

De nombreuses études épidémiologiques indiquent que l’administration d’une combinaison d’un estrogène et d’un progestatif pour la contraception ou le traitement hormonal substitutif de la ménopause, est associée à une augmentation de 2 à 4 fois du risque d’événements cardiovasculaires chez la femme. Ces complications sont principalement la conséquence d’une activation excessive de la cascade de la coagulation avec développement d’une thrombose veineuse pouvant évoluer ultérieurement vers une embolie pulmonaire ou, comme l’ont montré des études plus récentes, d’une thrombose artérielle pouvant évoluer vers un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (études HERS, WHI, MWS). Des études épidémiologiques ont montré que le risque de thrombose est 2 fois plus élevé avec les pilules microdosées contenant un progestatif de troisième génération comparé à celles contenant un progestatif de deuxième génération indiquant un rôle déterminant des progestatifs dans le développement de ces thromboses. Les progestatifs forment une classe hétérogène de molécules. Ils possédent tous une importante affinité pour le récepteur de la progestérone. Ils sont cependant capables de se lier et d’activer d’autres récepteurs nucléaires tels que le récepteur aux glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes ont été décrits pour entraîner une diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale (eNOS) qui est associée à une diminution des relaxations endothélium-dépendantes médiées par le monoxyde d’azote (NO) ainsi qu’à une hypertension. L’objectif de mon travail de thèse a consisté à étudier l’effet des progestatifs, seuls ou en combinaison avec un estrogène, sur la formation endothéliale de NO, un puissant facteur vasoprotecteur et anti-thrombotique. Première étude : le but de ce travail a été l’étude des effets des progestatifs sur l’expression et l’activité de la eNOS dans des cellules endothéliales de veine de cordons ombilicaux humains (HUVECs), ainsi que la caractérisation des conséquences de cet effet en s’intéressant particulièrement à l’activité glucocorticoïde partielle des progestatifs. Nos résultats montrent que l’acétate de médroxyprogestérone et la progestérone, qui sont des progestatifs ayant une forte activité glucocorticoïde partielle, entraînent une diminution de l’expression de la eNOS au niveau des ARN messagers ainsi qu’au niveau de la protéine dans les HUVECs. Ces effets ne sont pas observés avec des progestatifs tels que l’acétate de nomégestrol ou le lévonorgestrel qui sont dépourvus d’une telle activité glucocorticoïde partielle. D’autre part, ces effets sont concentration-dépendants et sont observés à des concentrations de 1 et 10 nM, semblables à celles retrouvées dans la circulation sanguine des femmes traitées par une combinaison estro-progestative. De plus, ces effets inhibiteurs de l’acétate de médroxyprogestérone et de la progestérone sur l’expression de la eNOS sont associés à une diminution de la formation de NO induite par la thrombine. Des expériences d’immunomarquage indiquent que l’acétate de médroxyprogestérone et la progestérone, tout comme la dexaméthasone sont capables d’interagir et d’activer le récepteur aux glucocorticoïdes. De tels effets ne sont pas observés avec un traitement à l’acétate de nomégestrol ou au lévonorgestrel indiquant que ces progestatifs n’interagissent pas avec le récepteur aux glucocorticoïdes. D’autre part, la délétion du récepteur aux glucocorticoïdes par transfection des HUVECs avec des petits ARN interférents (siRNA) spécifiques, tout comme un prétraitement avec un antagoniste du récepteur aux glucocorticoïdes, la mifépristone, prévient les effets inhibiteurs de l’acétate de médroxyprogestérone et de la progestérone sur l’expression de la eNOS indiquant un rôle majeur de l’activité glucocorticoïde partielle. De même, un prétraitement des HUVECs avec la mifépristone prévient l’effet inhibiteur de l’acétate de médroxyprogestérone et de la progestérone sur l’expression protéique de la eNOS. La production de NO par les HUVECs s’oppose à l’agrégation plaquettaire. La diminution de la production de NO par les progestatifs ayant une activité glucocorticoïdepartielle a pour conséquence de lever l’effet inhibiteur des cellules endothéliales vis-à-vis de l’agrégation plaquettaire. Un tel effet n’est pas observé avec les autres progestatifs. Deuxième étude : La plupart des traitements hormonaux prescrits actuellement étant composée d’une association estro-progestative, nous nous sommes dans un deuxième temps intéressés aux effets des traitements combinés (17β-estradiol en association avec un progestatif) sur l’expression de la eNOS dans les HUVECs, ainsi que sur la formation de NO et leurs conséquences sur l’agrégation plaquettaire. Un traitement au 17β-estradiol entraîne une augmentation de l’expression de la eNOS qui est associée à une augmentation de la formation de NO. L’augmentation de l’expression de la eNOS est inhibée lorsque les cellules sont traitées de manière concomitantes avec le 17β-estradiol et un progestatif, quel que soit la nature du progestatif étudié (acétate de médroxyprogestérone, progestérone, acétate de nomégestrol ou lévonorgestrel). Cependant seuls l’acétate de médroxyprogestérone et la progestérone, qui ont une importante activité glucocorticoïde partielle, inhibent la formation de NO induite par le 17β-estradiol, alors que l’acétate de nomégestrol ou le lévonorgestrel ne vont pas l’affecter. La formation de NO induite par le 17β-estradiol potentialise l’effet anti-agrégant plaquettaire des HUVECs. De plus, cet effet est inhibé par l’association au 17β-estradiol, d’acétate de médroxyprogestérone ou de progestérone, alors que l’acétate de nomégestrol ou le lévonorgestrel sont sans effet. Un prétraitement des cellules endothéliales avec l’antagoniste du récepteur aux glucocorticoïdes prévient les effets de l’acétate de médroxyprogestérone ou de la progestérone indiquant que l’effet inhibiteur des progestatifs implique l’activation du récepteur des glucocorticoïdes plutôt que le récepteur de la progestérone, puisque des progestatifs dépourvus d’activité glucocorticoïde partielle n’ont pas cet effet. Troisième étude : le but de ce travail a été de déterminer l’influence des hormones sexuelle femelles et plus particulièrement du 17β-estradiol in vivo sur la réactivité vasculaire et la fonction endothéliale. Nous montrons que la régulation du tonus vasculaire basal par le NO persiste à deux semaines après l’ovariectomie, cependant elle est abolie après cinq semaines. La régulation du tonus vasculaire basal par l’EDHF est quant à elle abolie dès deux semaines, un effet qui est maintenue à 5 semaines après l’ovariectomie. Ainsi, il semblerait que la composante EDHF soit plus sensible aux changements hormonaux que la composante NO. De plus, les résultats de cette étude indiquent que l’administration de 17β-estradiol est capable de restaurer la participation basale de NO et d’EDHF dans la régulation du tonus vasculaire. Quatrième étude : le but de ce travail a été de caractériser les effets de traitements progestatifs in vivo sur la réactivité vasculaire et la fonction endothéliale. Nous montrons que non seulement l’administration de 17β-estradiol, mais également celle d’un progestatif, la progestérone est capable de restaurer la libération basale de NO comme l’indique la potentialisation des réponses contractiles à la phényléphrine par la Nω-nitro-L-arginine. De tels effets ne sont pas observés quant à la composante EDHF, suggérant que celle-ci n’est pas contrôlée par les progestatifs dans nos conditions expérimentales. De plus, l’administration d’acétate de médroxyprogestérone ne restaure pas la libération basale de NO, suggérant que la nature du progestatif administré va jouer un rôle majeur dans leurs effets vasculaires. En conclusion, l’ensemble de ce travail suggère que la structure chimique des progestatifs et plus particulièrement leur activité glucocorticoïde partielle joue un rôle clef dans leurs effets vasculaires. De plus, ces résultats pourraient être à la base du développement futur de nouveaux progestatifs dépourvus d’effets secondaires prothrombotiques médiés par ces récepteurs afin de diminuer les risques d’événements vasculaires liés aux traitements estro-progestatifs à long terme.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.7 Régulation biologique et sécrétions. Hormones
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.7 Régulation biologique et sécrétions. Hormones

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique
Code ID:1166
Déposé le :22 Novembre 2006

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