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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Etude de l'agonisme et de l'antagonisme dans le récepteur alpha des hormones oestrogènes par mutagenèse dirigée et cristallographie

GANGLOFF, Monique (2000) Etude de l'agonisme et de l'antagonisme dans le récepteur alpha des hormones oestrogènes par mutagenèse dirigée et cristallographie. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Le récepteur des hormones oestrogènes (ER) est un régulateur transcriptionnel ligand-dépendant qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Il constitue une cible pharmaceutique de premier ordre dans la thérapie de remplacement hormonale de la ménopause et le traitement du cancer du sein. Le domaine de liaison du ligand de ERα a été étudié par cristallographie et par mutagenèse dirigée. Les structures cristallographiques des domaines sauvage et mutant, dans lequel trois cystéines ont été changées en sérines, tous deux liés à un agoniste naturel, l’oestradiol-17β, ont été résolues et comparées. Alors que la protéine sauvage présente une conformation agoniste typique, permettant le recrutement de coactivateurs, le triple mutant adopte une conformation antagoniste identique à celle du complexe lié à l’antagoniste tamoxifène (Shiau et al., 1998). Dans des cellules transfectées, ce mutant est toutefois capable d’induire une activité transcriptionnelle, quoique réduite par rapport à celle du récepteur sauvage, et fixe le ligand avec une haute affinité. L’effet additif des mutations simples, doubles et triple sur la diminution de l’activité transcriptionnelle du récepteur suggère un mécanisme pour l’agonisme partiel. D’autre part, la structure cristallographique d’un complexe lié à un antagoniste stéroïdien a été résolu, ce qui a permis d’élucider le mode de liaison de ce ligand. En dévoilant la flexibilité de la poche de fixation du ligand, ces résultats pourront être mis à profit dans la conception assistée de nouveaux ligands.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biologie structurale
Mots-clés libres:récepteur nucléaire, transcription, oestrogènes, cristallographie, mutagenèse, relation structure fonction, agonisme, antagonisme
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.7 Régulation biologique et sécrétions. Hormones
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.7 Régulation biologique et sécrétions. Hormones
Code ID:1188
Déposé le :08 Décembre 2006

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