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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Diversity-oriented synthesis of pochonins: a privilege scaffold for ATPase and kinase inhibition

MOULIN, Emilie (2006) Diversity-oriented synthesis of pochonins: a privilege scaffold for ATPase and kinase inhibition. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Les pochonines A-F sont six molécules récemment décrites appartenant à la famille des lactones résorcyliques à 14 chaînons et qui présentent une activité contre le virus de l’herpès. Notre intérêt initial pour ces dérivés était fondé sur l’observation que plusieurs autres lactones résorcyliques sont connues pour leur potentiel biologique comme inhibiteurs de kinases ou d’ATPases. Par ailleurs le radicicol, de structure proche, est un puissant inhibiteur de la protéine de choc thermique HSP90, cible privilégiée pour la chimiothérapie en raison de son rôle fondamental dans la maturation fonctionnelle de nombreux oncogènes. Une synthèse de la pochonine C et sa conversion en radicicol ont été réalisées en respectivement sept et huit étapes, à partir de trois fragments facilement accessibles. Des synthèses alternatives de ces composés ont également été réalisées en utilisant des réactifs supportés et des réactions sur phase solide. A partir d’une analyse théorique de la dynamique moléculaire du radicicol et de ses analogues connus, une corrélation entre l’inhibition de HSP90 et l’énergie libre du conformère bioactif a été établie, permettant ainsi l’identification de la pochonine D comme inhibiteur potentiel de cette protéine. La synthèse totale de la pochonine D en utilisant des réactifs supportés a permis de confirmer cette hypothèse et de montrer que celle-ci est quasiment aussi active contre HSP90 que le radicicol (IC50 (radicicol) = 20 nM, IC50 (pochonine D) = 80 nM). Considérant les similarités structurales entre les pochonines D et A, nous avons également synthétisé la pochonine A pour son évaluation en tant qu’inhibiteur de HSP90, celle-ci présentant effectivement une activité de l’ordre du nanomolaire. La chimie développée à l’aide de réactifs supportés pour la synthèse des pochonines naturelles (A et D en particulier) nous a ensuite permis de préparer une banque de molécules fondée sur le même squelette et présentant cinq points de diversité, de manière à étudier les relations structure-activité sur différentes cibles. L’évaluation biologique de cette bibliothèque de 100 molécules pour l’inhibition d’un panel de 24 kinases et de HSP90 a révélé plusieurs composés actifs et sélectifs, démontrant ainsi le potentiel de la famille des lactones résorcyliques pour l’inhibition de kinases et d’ATPases.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique > 547.2 Synthèse et réactions
Classification Thèses Unistra > Sciences, technologies > Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique > 547.2 Synthèse et réactions

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-20 Physique, chimie, matériaux
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.5 Diverses biomolécules
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.5 Diverses biomolécules
Code ID:1300
Déposé le :08 Juin 2007

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