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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Synthetic CD40L mimetics : biological effects and potential applications in immunotherapy

WIECKOWSKI, Sébastien (2007) Synthetic CD40L mimetics : biological effects and potential applications in immunotherapy. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Le couple CD40/CD40L joue un rôle central dans le système immunitaire. CD40 appartient à la famille des récepteurs au TNF (tumor necrosis factor), et est constitutivement exprimé par les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les monocytes/macrophages. Son ligand, CD40L, est un membre de la famille du TNF qui est exprimé transitoirement sur les cellules T activées. Les protéines de la superfamille des TNF-R/TNF s’assemblent selon une symétrie C3, formant des complexes hexavalents importants pour la transduction des signaux intracellulaires. Différents groupes ont utilisé des anticorps dirigés contre CD40 et CD40L à des fins thérapeutiques, dans le but d’inhiber ou d’activer la réponse immunitaire. La recherche de molécules multivalentes synthétiques agissant comme ligands dans des systèmes biologiques complexes représente aujourd’hui un domaine novateur de la chimie médicinale. Nous avons développé des molécules synthétiques, sur la base des données de cristallographie et d’expériences de mutagénèse dirigée, construites sur des plateformes synthétiques de symétrie C3 sur lesquelles, par l'intermédiaire de bras espaceurs de longueur optimale, ont été greffés les résidus de CD40L essentiels à l'interaction avec son récepteur. Les résultats que nous avons obtenus avec les mini-CD40Ls dans divers systèmes moléculaires et cellulaires suggèrent que de petites molécules synthétiques peuvent reproduire les effets biologiques de la protéine CD40L naturelle. Nous avons réalisé une étude complète de structurefonction sur les mini-CD40Ls afin de préciser leurs mécanismes d’action et de les optimiser. En particulier, nous avons généré un mini-CD40L qui a perdu sa capacité d’interagir de manière coopérative avec CD40. Nos données suggèrent l’existence d’une relation entre les propriétés d’interaction au CD40 et les effets biologiques induits par les mini-CD40Ls. Nous avons utilisé les mini-CD40Ls pour décrire les voies de signalisation activées par CD40 dans différents systèmes cellulaires. Enfin, nous avons démontré que les mini-CD40Ls induisent une réponse T efficace dans un modèle d’infection expérimentale par Trypanosoma cruzi chez la souris.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie
Mots-clés libres:CD40, CD40L, TNF, tumor necrosis factor, système immunitaire, apoptose, signalisation, multivalence, chimie médicinale, cellule dendritique, lymphocyte B, coopérativité, cancer, auto-immunité
Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique
Code ID:1432
Déposé le :03 Avril 2008

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