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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Independent phosphoglycerate mutase and pyruvate phosphate dikinase: potential targets for drug discovery in filariasis

RAVERDY, Sylvine (2008) Independent phosphoglycerate mutase and pyruvate phosphate dikinase: potential targets for drug discovery in filariasis. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

La majorité des maladies négligées chez l'Homme sont causées par des parasites. Les nématodes parasites ou filaires sont responsables d'un grand nombre de ces maladies, dont certaines sont transmissibles par des arthropodes piqueurs-suceurs comme les moustiques ou les mouches noires. Il est estimé que 150 millions de personnes dans le monde sont infectées par une filaire et plus d'un milliard de personnes sont à risque. Le contrôle des filarioses s'appuie actuellement sur un petit nombre de médicaments qui sont insuffisants en raison de leur faible efficacité et du développement de résistance. Il y a donc un besoin urgent de médicaments nouveaux et améliorés. Depuis quelques années, les symbiotes intracellulaires α-protéobacterien du genre Wolbachia, qui sont présents dans la plupart des filaires, ont été étudiés comme une nouvelle approche de chimiothérapie. En effet, ces bactéries sont essentielles pour le développement du ver, sa fécondité et sa survie. La découverte de médicaments basée sur des cibles précises représente une approche pour la découverte de nouveaux produits thérapeutiques. Nous avons identifié l'enzyme phosphoglycérate mutase co-facteur indépendante (PGMi) comme une cible thérapeutique potentielle chez les filaires et Wolbachia. PGMi a précédemment été reconnue comme une cible thérapeutique dans plusieurs parasites protozoaires dont Trypanosoma brucei, l'agent causal de la trypanosomiasis Africaine. PGM catalyse l'interconversion du 2 et 3-phosphoglycérate (2- et 3-PG) dans les voies glycolytique et néoglucogénique. Bien que ces voies soient très conservées entre les différents organismes, deux PGMs ont été identifiées, la PGMi et la phosphoglycérate mutase cofacteur dépendante, PGMd. Les mammifères possèdent exclusivement PGMd. Nous avons également identifié l’enzyme glycolytique /néoglucogénique pyruvate phosphate dikinase (PPDK), comme une cible potentielle contre Wolbachia. PPDK catalyse la conversion réversible de l'AMP, du phosphoénolpyruvate et du PPi en ATP, Pi et pyruvate. Dans la plupart des organismes, y compris les mammifères, cette activité est assurée par la pyruvate kinase et aucune PPDK n'est présente. Mon travail de doctorat s’est concentré sur la caractérisation moléculaire et biochimique des PGMis d'un certain nombre d'organismes et de la PPDK de Wolbachia, en vue de développer davantage ces enzymes en tant que cibles pharmaceutiques. Des procédures ont été élaborées afin d'optimiser l'expression et la purification de protéines recombinantes. Les PGMis de nématode ont montré des caractéristiques biochimiques similaires, ce qui indique qu’un seul inhibiteur de l'enzyme pourrait être efficace contre toutes les enzymes de nématodes. Les PGMis de Wolbachia, T. brucei et E. coli (et PGMd) ont également été étudiées. Le but ultime de nos études sur la PGMi et la PPDK, est la découverte d'inhibiteurs spécifiques qui pourraient représenter des composés meneurs (lead) pour la poursuite du développement de composés anti-parasitaires. Plusieurs bibliothèques de phages ont été criblées et des peptides qui se lient à la PGMi ont été identifiés. Malheureusement, aucune d’eux n’a montré d’activité inhibitrice.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies
Code ID:1480
Déposé le :13 Octobre 2008

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