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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Etude du rôle de la voie de signalisation de la vitamine A dans le tissu osseux chez la souris

DGHEEM, Mounzer (2007) Etude du rôle de la voie de signalisation de la vitamine A dans le tissu osseux chez la souris. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

La vitamine A, ou rétinol, est biologiquement inactive. Dans de nombreuses cellules elle subit des réactions d’oxydations pour former le dérivé actif, l’acide rétinoïque qui agit localement, parfois selon un mécanisme paracrine, à la manière d’une hormone puisqu’il se lie à des récepteurs nucléaires (RAR et RXR) qui contrôlent, sous forme d’hétérodimères RAR/RXR, la transcription des gènes cibles de la voie de signalisation dépendante de l’acide rétinoïque.La protéine RALDH1 est l’une des enzymes cytosoliques qui oxydent le rétinaldehyde en acide rétinoïque. C’est l’enzyme de synthèse de l’acide rétinoïque majoritairement exprimée dans l’os. Mon projet de thèse était d’étudier, par des approches histologiques et moléculaires, le rôle de RALDH1 et de l’acide rétinoïque qu’elle synthétise dans la physiopathologie et la minéralisation osseuse. Dans ce travail, je montre que l’invalidation germinale chez la souris du gène Aldh1a1, codant pour RALDH1, entraîne un phénotype pathologique osseux soumis à un dimorphisme sexuel.Les femelles ne présentent aucune anomalie des os. En revanche, les mâles mutants nuls pour RALDH1 présentent une augmentation de la longueur et de la rigidité des os, ainsi que de la densité et du nombre de travées osseuses, tant au niveau des os longs (tibias, fémurs) qu’au niveau des vertèbres. Ces anomalies sont corrigées lorsque les animaux reçoivent une alimentation supplémentée en acide rétinoïque. Il est donc vraisemblable que le phénotype pathologique osseux soit provoqué par la diminution de la quantité d’acide rétinoïque localement synthétisé chez les mâles suite à l’invalidation du gène Aldh1a1. Les mutants nuls pour RALDH1 présentent une augmentation de la prolifération des chondrocytes et une accélération de la croissance osseuse au niveau du cartilage de conjugaison des os longs. Ce phénotype explique sans aucun doute l’augmentation de la longueur des os. La résorption osseuse est aussi altérée par l’ablation de RALDH1, dans la mesure où le nombre d’ostéoclastes est diminué chez les mutants nuls. Cette altération explique vraisemblablement l’augmentation du nombre et de la densité des travées osseuses. Au niveau moléculaire, des études réalisées en collaboration avec des partenaires européens ou avec d’autres chercheurs de mon laboratoire d’accueil corroborent l’augmentation de l’activité mitotique dans le cartilage de conjugaison et la diminution du nombre d’ostéoclastes. Elles ouvrent aussi des hypothèses nouvelles qui sont discutées. Le phénotype osseux observé chez les mâles mutants nuls pour RALDH1 n’est pas associé à une altération de la concertation circulante de testostérone, ni à une modification de l’imprégnation androgénique au niveau tissulaire.L’origine du dimorphisme sexuel du phénotype osseux provoqué par l’invalidation du gène Aldh1a1 reste donc mystérieuse. Mes résultats montrent clairement que l’acide rétinoïque endogène, normalement synthétisé par RALDH1, joue un rôle important dans la physiologie osseuse chez le mâle. Ils étayent les études concernant les effets pharmacologiques des rétinoïdes sur l’os. Extrapolés à l’espèce humaine, ces résultats peuvent s’interpréter comme une mise en garde contre une utilisation de l’acide rétinoïque, notamment dans le traitement de l’acné, en l’absence de toute enquête épidémiologique concernant les effets de ce médicament à moyen et à long terme sur la masse osseuse.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Histologie moléculaire
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique > 615.32 Médicaments organiques d'origine végétale
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique > 615.32 Médicaments organiques d'origine végétale

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 573 Anatomie, histologie et physiologie animales > 573.7 Squelette et muscles. Appareil locomoteur
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 573 Anatomie, histologie et physiologie animales > 573.7 Squelette et muscles. Appareil locomoteur
Code ID:1575
Déposé le :20 Février 2009

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