Logo de l'E.N.T. Alsace
Thèses électroniques Service Commun de la documentation
Logo de l'Université de Strasbourg
Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

L’intégrine α5β1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie

MAGLOTT ROTH, Anne (2009) L’intégrine α5β1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

Plein texte disponible en tant que :

PDF - Un observateur de PDF est nécessaire, comme par exemple GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
12669 Kb

Résumé

Les intégrines, protéines transmembranaires de la famille des molécules d’adhérence cellulaire, participent à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. L’implication des intégrines à différents stades de la tumorigenèse a été montrée dans de nombreux cancers et les positionne comme des cibles thérapeutiques intéressantes. Les tumeurs cérébrales constituent des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Nous proposons une nouvelle cible thérapeutique pour les glioblastomes : l’intégrine α5β1. En effet, des données récentes de la littérature indiquent que cette intégrine est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral, qu’elle est au centre d’un réseau fonctionnel dans les glioblastomes et participe à la formation de nouveaux vaisseaux. Ainsi les objectifs de mon travail de thèse ont consisté en (1) la caractérisation du rôle de l’intégrine α5β1 dans les glioblastomes, (2) la démonstration de son intérêt en tant que cible thérapeutique et (3) son implication dans les phénomènes de résistance. Les résultats obtenus montrent que la modulation du taux d’expression de l’intégrine α5β1 dans des lignées de glioblastomes humains (A172, U87MG et U373) modifie les paramètres cellulaires en relation avec leur agressivité (prolifération, clonogénicité). Le niveau d’expression de la sous-unité α5 et la tumorigénicité ne sont pas corrélés de manière identique dans les trois lignées étudiées. La répression de la sous-unité α5 dans les cellules U87MG ou sa sur-expression dans les cellules U373 entraîne une induction de sénescence prématurée. L’intégrine α5β1 est fortement impliquée dans l’agressivité des glioblastomes. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 sont définis comme des molécules capables d’inhiber l’adhérence cellulaire à la fibronectine. Ces molécules sont également capables d’inhiber la prolifération et la clonogénicité indépendamment de leur effet sur l’adhérence. Les effets de ces antagonistes sur la tumorigénicité augmentent avec le taux d’intégrine α5β1. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 présentent une activité anti-tumorale. La réponse cellulaire aux agents chimiothérapeutiques est modulée par le taux d’expression de l’intégrine α5β1 ou son état d’activation. L‘application d’un antagoniste de l’intégrine α5β1 régule la balance sénescence/apoptose en réponse à l’ellipticine. Cette régulation passe par la modulation de l’activation de la protéine p53 et de ses gènes cibles. L’intégrine α5β1 se positionne comme un acteur de la chimiorésistance dans les glioblastomes humains. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un rôle primordial de l’intégrine α5β1 dans la tumorigénicité des cellules mais également dans la résistance à une chimiothérapie des glioblastomes humains. La relation entre l’intégrine α5β1 et la protéine p53 ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de tumeurs cérébrales selon leur taux d’expression d’intégrine et le statut de la protéine p53.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés libres:gliome humain ; intégrine α5β1 ; sénescence ; apoptose ; p53 ; SJ749
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.7 Pharmacodynamie
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.7 Pharmacodynamie
Code ID:1677
Déposé le :12 Novembre 2009

Administrateurs de l'archive uniquement : éditer cet enregistrement