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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Les récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque : phosphorylation et contrôle dynamique de l’association/dissociation de complexes protéiques

LALEVÉE, Sébastien (2009) Les récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque : phosphorylation et contrôle dynamique de l’association/dissociation de complexes protéiques. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

Les rétinoïdes (dérivés actifs de la vitamine A) agissent via deux familles de récepteurs nucléaires : les RAR°(α, β et γ) et les RXR (α, β et γ). In vivo, le signal rétinoïque est transmis par des hétérodimères du type RAR/RXR qui se comportent comme des facteurs de transcription inductibles par leur ligand et se lient à des éléments de réponse (RARE) situés au niveau du promoteur des gènes cibles. L’équipe a démontré que des processus de phosphorylation ciblent deux domaines des RAR, le domaine N‐terminal (NTD) et le domaine de liaison du ligand (LBD), et jouent un rôle clé dans l’activité transcriptionnelle des récepteurs. Pour comprendre l’impact des phosphorylations sur le fonctionnement des RAR, je me suis particulièrement intéressé à étudier les dynamiques d’association/dissociation des RAR (α et γ) avec différents partenaires protéiques en fonction de leur état de phosphorylation. Dans le cas de RARα, j’ai participé à la mise en évidence des conséquences de la phosphorylation du LBD au niveau de la sérine 369, localisée à proximité du domaine de fixation de la cycline H. Via des changements conformationnels, cette phosphorylation améliore le recrutement de la cycline H associée à la kinase cdk7 du facteur général de transcription TFIIH. Cet effet est à la base d’une cascade aboutissant à la phosphorylation par cdk7 du NTD de RARα. J’ai aussi participé à l’étude d’un autre partenaire de RARα, SUG‐1, qui est une sous‐unité du protéasome. SUG‐1 joue un rôle double dans la transcription des gènes cibles de RARα en régulant la dynamique de la transcription en absence de protéolyse, et en signalisant sa fin via la dégradation du coactivateur SRC‐3. Dans le cas de RARγ, j’ai démontré que le motif riche en prolines (MRP) du NTD interagit directement avec un des domaines SH3 d’une protéine adaptatrice, la Vinexine β. Cette association a lieu uniquement lorsque le MRP n’est pas phosphorylé et maintient le récepteur en dehors de la chromatine. En réponse à l’AR, une des sérines du MRP devient phosphorylée, induisant la dissociation de la Vinexine β et finalement le recrutement de RARγ phosphorylé au niveau des promoteurs des gènes cibles de l’AR. Dans ce contexte, j’ai également effectué une recherche bioinformatique de nouveaux RARE fonctionnels à l’échelle du génome.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique > 615.32 Médicaments organiques d'origine végétale
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 615 Pharmacologie et thérapeutique > 615.3 Médicaments d'origine organique > 615.32 Médicaments organiques d'origine végétale

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.4 Métabolisme
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.4 Métabolisme

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:1691
Déposé le :20 Novembre 2009

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