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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

La frataxine, protéine déficiente dans l’ataxie de Friedreich : comprendre sa maturation, sa fonction et les conséquences physiopathologiques de son déficit

SCHMUCKER, Stéphane (2010) La frataxine, protéine déficiente dans l’ataxie de Friedreich : comprendre sa maturation, sa fonction et les conséquences physiopathologiques de son déficit. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie génétique récessive neurodégénérative due à la perte de fonction d’une protéine mitochondriale, la frataxine (FXN). La mutation majoritaire est une expansion trinucléotidique GAA dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN), à l’origine d’une diminution sévère de la transcription. La fonction exacte de la FXN n’a pas été élucidée, mais son absence cause un déficit des enzymes à noyau Fe-S, une accumulation mitochondriale de fer et une sensibilité au stress oxydant. (1) La FXN est synthétisée sous forme d’un précurseur qui sera importé dans la mitochondrie. Sa maturation implique deux clivages. J’ai pu démontrer par spectrométrie de masse (SM) que le site final de maturation se situe entre les acides aminés 80 et 81. (2) Nous avons identifié chez un patient, une mutation R26G dans l’adressage mitochondrial de la FXN perturbant l’import dans la mitochondrie. (3) J’ai participé au développement de modèles cellulaires reproduisant les caractéristiques biochimiques de l’AF. Ces modèles sont basés sur l’expression de formes mutées de FXN humaine (G130V et I154F) dans des fibroblastes murins où le gène FXN a été inactivé. (4) Par des études d’interactions combinées à la SM, nous avons déterminé que les interacteurs de la FXN sont ISCU, NFS1 et ISD11, impliqués dans la biosynthèse des centres Fe-S. Par co-purification des quatre protéines, nous avons isolé un complexe FXN/ISCU/NFS1/ISD11. Par une approche in vivo avec des cellules en culture, nous avons montré que la déstabilisation spécifique du complexe induisait un phénotype très sévère. Ces données démontrent le rôle crucial de la FXN dans l’assemblage des centres Fe-S.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Mots-clés libres:Frataxine ; ataxie de Friedreich ; centre fer-soufre ; mitochondrie
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.8 Maladies du système nerveux. Neurologie. Troubles psychiques
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.8 Maladies du système nerveux. Neurologie. Troubles psychiques

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.6 Protéines
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.6 Protéines

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:1918
Déposé le :04 Janvier 2011

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