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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Étude du co-répresseur des récepteurs nucléaires TIF1a : du contrôle transcriptionnel à la suppression de tumeurs

HERQUEL, Benjamin Pierre (2010) Étude du co-répresseur des récepteurs nucléaires TIF1a : du contrôle transcriptionnel à la suppression de tumeurs. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

TIF1 alpha est un co-facteur des récepteurs nucléaires. Les souris knock-out TIF1 alpha générées au laboratoire développent spontanément des hépatocarcinome avec une pénétrance totale. Le premier défaut phénotypique observé est une mise en quiescence incomplète des hépatocytes dans les premières semaines post-natales. La perte d’un allèle de RARalpha rétablit un phénotype normal dans le fond TIF1alpha-/-, démontrant que RARalpha est un pro-oncogène dans le foie. J’ai participé à la caractérisation des propriétés de suppresseur de tumeur de TIF1alpha en sur-exprimant la protéine dans des cellules en culture. Cette méthode a permis de montrer que TIF1alpha est un frein au cycle cellulaire des hépatocytes bloquant la transition G1-S et inhibant la capacité de ces cellules à pousser en soft-agar. Nous avons d’autre part analysé des souris dans lesquelles Tif1alpha est excisé spécifiquement dans les hépatocytes pré- et post-quiescents. Ces modèles nous ont permis de valider l’aspect cellulaire-autonome de l’action de TIF1alpha et de démontrer qu’il est nécessaire pour le maintien de la quiescence hépatocytaire tout au long de la vie chez la souris. D’autre part, la purification des complexes liés à TIF1alpha entreprise au laboratoire a identifié TIF1beta et TIF1gamma comme partenaires de TIF1alpha. Nous avons validé leur implication dans l’hépatocarcinogenèse murine grâce à des souris invalidées spécifiquement pour les deux TIF1 dans les hépatocytes. Enfin, une étude menée au laboratoire a identifié les gènes dérégulés en l’absence de TIF1alpha dans le foie. Nous avons mis en évidence qu’une partie de ces gènes est en réalité régulée par l’activité d’un rétrotransposon de type VL30 dont l’expression dépend de TIF1alpha, TIF1beta, TIF1gamma et RARalpha. Ces rétrotransposons, une fois sur-activés, provoquent des dérégulations géniques en servant de promoteur alternatif ou bien en induisant la transcription de longs ARNnc.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés libres:hépatocarcinome ; transcription ; chromatine ; hormone ; récepteurs nucléaires ; rétrotransposon ; ARNnc
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:1926
Déposé le :06 Janvier 2011

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