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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

L'inhibition des histones désacétylases régule le comportement d’auto-administration de cocaïne chez le rat

HOST, Lionel Jimmy (2010) L'inhibition des histones désacétylases régule le comportement d’auto-administration de cocaïne chez le rat. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

La consommation de substances illicites, telles que la cocaïne, constitue un problème important de santé publique. Les puissants effets renforçants de la cocaïne conduisent certains individus à une consommation abusive voire à une dépendance. Au sein du circuit de récompense, la cocaïne bloque la recapture présynaptique des monoamines, ce qui est à l’origine d’une plasticité neuronale impliquant la transcription de nombreux gènes. Des études récentes ont montré que la transcription de ces gènes était sous le contrôle de mécanismes épigénétiques, concernant essentiellement la méthylation de l’ADN et les modifications post traductionnelles des histones dont l’acétylation. Au cours de cette étude, nous avons montré d’abord que l’inhibition des histones désacétylases par divers composés pharmacologiques dont la trichostatine A (TsA) diminuait les propriétés renforçantes de la cocaïne et la motivation des rats à en consommer, sans affecter les effets récompensants du saccharose. La TsA bloque aussi la sensibilisation comportementale induite par la cocaïne et diminue le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage. Les effets de la TsA sur l’auto-administration de cocaïne sont accompagnés par la modification de l’expression du facteur de liaison à l’ADN méthylé Mecp2, de l’histone désacétylase HDAC11 et du facteur de transcription MEF2C. Nous avons procédé à l’analyse du transcriptome chez des rats, au niveau du cortex cingulaire antérieur et du noyau accumbens, afin de caractériser un ensemble de gènes sous-jacents aux modifications comportementales. Parmi ceux-ci figurent les gènes Lissencephaly gene-1 et Reeline, deux gènes qui, lorsqu’ils sont mutés chez l’homme, sont à l’origine d’une lissencéphalie caractérisée par la désorganisation des couches corticales résultant d’un défaut de migration neuronale. L’auto-administration de cocaïne induit l’expression des deux gènes. La TsA potentialise l’induction dans le cortex, mais la bloque dans le noyau accumbens. Il apparaît que l’administration répétée de cocaïne réenclenche des mécanismes déjà utilisés lors du développement du cortex cérébral, afin de mettre en place une plasticité synaptique. Cette plasticité est susceptible de participer au développement de la dépendance aux drogues. Notons que l’ensemble de ces mécanismes est sous le contrôle étroit de facteurs épigénétiques, notamment des histones désacétylases.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Neurosciences
Mots-clés libres:auto-administration de cocaine ; rat ; histone desacetylase ; trichostatine A ; lissencephalie ; reeline
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.8 Maladies du système nerveux. Neurologie. Troubles psychiques > 616.86 Toxicomanies, intoxications
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.8 Maladies du système nerveux. Neurologie. Troubles psychiques > 616.86 Toxicomanies, intoxications
Code ID:1941
Déposé le :11 Janvier 2011

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