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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Activité protéolytique et non protéolytique du protéasome et de ses sous-complexes dans la réponse à l’acide rétinoïque

FERRY, Christine (2010) Activité protéolytique et non protéolytique du protéasome et de ses sous-complexes dans la réponse à l’acide rétinoïque. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

L’acide rétinoïque (AR) agit via deux familles de récepteurs nucléaires : les RAR (α, β, γ) et les RXR (α, β, γ) qui sont des facteurs de transcription inductibles par le ligand. L’équipe a montré que l'activité transcriptionnelle de RARα est régulée par des processus de phosphorylation et par le recrutement dynamique de corégulateurs comme SRC‐3 et de sous‐unités du protéasome comme SUG‐1. De plus, à la fin du signal AR, RARα et SRC‐3 sont dégradés par le protéasome. J'ai participé à la mise en évidence des effets non génomiques de l'AR qui conduisent à l'activation de cascades kinasiques aboutissant à la phosphorylation de RARα au niveau de deux serines (S369 et S77), puis au recrutement de RARα à l’ADN des gènes cibles. J'ai ensuite étudié comment les processus de phosphorylation et le protéasome régulent le fonctionnement de SRC‐3. J’ai montré qu’en réponse à l’AR, SRC‐3 est recruté en même temps que SUG‐1 au niveau des promoteurs des gènes cibles de RARα. Ces deux corégulateurs participent à la dynamique de la transcription. Puis j’ai montré que SRC‐3 est phosphorylé, ubiquitiné et dégradé par le protéasome. J’ai identifié le résidu phosphorylé (la sérine 860). Au cours d’un criblage basé sur l’utilisation d’une banque de siRNA, j’ai montré que l’ubiquitination/dégradation de SRC‐3 met en jeu une E3 ligase du type CLR3 composé de la culline 3 et de Rbx1. L’ubiquitination de SRC‐3 dépend de la phosphorylation de la serine 860 et a lieu en dehors de l’ADN suite à la dissociation de SRC‐3 de RARα. Enfin la dégradation de SRC‐3 met en jeu SUG‐1. Finalement j’ai analysé le processus de dégradation de RARα, en utilisant la même stratégie. Cependant la dégradation de RARα ne ferait pas intervenir les mécanismes classiques mais nécessiterait la phosphorylation préalable de la sérine 369 et la surface de recrutement des coactivateurs. En conclusion, mes travaux ont mis en exergue un rôle global du protéasome dans la réponse à l'AR puisqu'il participe aussi bien à l'initiation de la transcription, qu'à la dégradation finale de RARα et de SRC‐3.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés libres:RAR ; protéasome ; SRC3 ; SUG1
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:2190
Déposé le :26 Septembre 2011

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