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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Poly(ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome : rôle de la poly(ADP-ribose) Glycohydrolase (PARG) dans la réparation et la réplication de l'ADN

FOUQUEREL, Elise (2011) Poly(ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome : rôle de la poly(ADP-ribose) Glycohydrolase (PARG) dans la réparation et la réplication de l'ADN. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

La PARG est une enzyme dégradant un polymère d’ADP riboses, PAR, dont la synthèse est catalysée par les PARPs, formant une famille de 17 protéines codées par 17 gènes différents. La PARG, en revanche, est codée par un seul gène et l’épissage alternatif de l’ARNm conduit à la formation d’au moins 4 isoformes. La PARP la plus décrite est PARP-1 dont l’activité, stimulée par les cassures dans l’ADN, permet la détection et la signalisation des dommages ainsi que le recrutement de facteurs de réparation. Le rôle de PARG dans la réponse aux dommages dans l’ADN est moins connu. Ainsi, afin d’étudier les rôles de PARG dans la réponse aux dommages, nous avons choisi l’approche de l’interférence à l’ARN empêchant l’expression de tous les isoformes de PARG dans une lignée cellulaire tumorale HeLa (PARGkd). L’absence de PARG dans une cellule irradiée induit une persistance de cassures de l'ADN conduisant à la mort cellulaire par catastrophe mitotique. Puis, en utilisant la technique de microirradiation laser, nous avons mis en évidence que le recrutement de PARG aux dommages est dépendant de l’activité de PARP-1 et de PCNA, une protéine de réplication. Nous avons démontré une interaction entre PARG et PCNA et constaté la sensibilité accrue des cellules PARGkd face à l’hydroxyurée, un inhibiteur de la réplication. Ces cellules présentent alors un fort ralentissement de leur progression dans la phase S après leur relâchement ainsi qu’un blocage en phase S précoce, suggérant un rôle de PARG dans la progression de la réplication d’un ADN endommagé. Nos résultats font de la PARG une potentielle cible thérapeutique en thérapie du cancer.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Sciences de la vie et de la santé. Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie
Mots-clés libres:poly(ADP-ribosyl)ation ; réparation de l'ADN ; réplication ; PARPs ; PARG
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 572 Biochimie > 572.8 Génétique biochimique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 660 Génie chimique, technologies alimentaires > 660.6 Biotechnologie > 660.65 Génie génétique
Classification Thèses Unistra > Sciences, technologies > Sciences appliquées > 660 Génie chimique, technologies alimentaires > 660.6 Biotechnologie > 660.65 Génie génétique

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:2465
Déposé le :02 Octobre 2012

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