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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Les inhibiteurs d' HDAC et les rétinoïdes induisent l'apoptose dans différents types de cancers : étude du cancer anaplasique de la thyroïde et des leucémies promyélocytaires aiguës

DE BELLIS, Floriana (2010) Les inhibiteurs d' HDAC et les rétinoïdes induisent l'apoptose dans différents types de cancers : étude du cancer anaplasique de la thyroïde et des leucémies promyélocytaires aiguës. Thèses de doctorat, Université de Strasbourg.

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Résumé

Le cancer anaplasique de la thyroïde(ATC) est une des formes les plus aggresives de cancer.Pour trouver une innovation thérapeutique pour le traitement de ATC, j’ai étudié les effets de deux inhibiteurs de HDAC (HDACi), MS-275 et SAHA. J’ai pu démontrer que SAHA et MS-275 induisent l’apoptose sélectivement dans les cellules thyroïdiennes complètement transformées; SAHA et MS-275 agissent en stabilisant la protéine TRAIL par la régulation/inhibition de sa dégradation par le protéasome; ce nouveau mécanisme est à la base de l’action synergique des HDACi et des inhibiteurs du protéasome. Une autre partie de mon projet de doctorat s’est focalisée sur des modèles de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) dans lesquels des protéines de fusion sont générées par translocation chromosomique entraîne un recrutement aberrant des complexes protéiques HDACs sur des gènes cibles de l'acide rétinoïque ATRA. L’efficacité de ATRA dans les APL vient de son aptitude à relâcher le complexe répresseur HDAC et à recruter le complexe HAT sur les éléments de réponses de ATRA. Cependant, la réactivation épigénétique de la transcription génique peut également être induite par des HDACi.L’assemblage de l’acide rétinoïque avec des HDACis pourrait permettre une augmentation de l’activité anti-tumorale. Dans ce but, j’ai étudié le mécanisme d’action d’un nouveau composé appelé MC2392 dérivés de l’assemblage de la partie active de ATRA avec celle de MS-275.J’ai pu montrer que ce composé est un rétinoïde; ne montre aucune activité d'inhibition de HDAC in vitro mais inhibiez les HDACs du complexe répresseur comprenant la protéine de fusion PML/RARα; activât l’induction de FAS et d'autres mécanismes de la mort. Nos découvertes pourraient contribuer au développement d’une nouvelle approche de traitement des APL.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Discipline de la thèse / mémoire / rapport :Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés libres:epigenetic ; anaplastic thyroid caarcinoma ; acute promyelocytic leukemia ; HD AC inhibitors ; retinoid
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 616 Maladies > 616.9 Autres maladies > 616.99 Tumeurs et maladies diverses

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:2494
Déposé le :20 Février 2013

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