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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Etude des fonctions pancréatiques du récepteur nucléaire orphelin Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) et du facteur de transcription E2F1

ANNICOTTE, Jean-Sébastien (2004) Etude des fonctions pancréatiques du récepteur nucléaire orphelin Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) et du facteur de transcription E2F1. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Le LRH-1 (Liver Receptor Homolog-1) est un récepteur nucléaire orphelin de la sous-famille Ftz- F1. Chez l’adulte, cette protéine est fortement exprimée dans le pancréas exocrine et plus faiblement dans le foie et l’intestin, et joue un rôle crucial dans le métabolisme du cholestérol. De plus, LRH-1 semble posséder des fonctions importantes dans le contrôle de l’expression de gènes impliqués dans le développement hépatique et pancréatique. Cependant, la contribution et la fonction de LRH-1 dans le pancréas reste inconnue. Le but de ce travail était donc d’étudier la régulation transcriptionnelle de LRH-1 au cours du développement pancréatique. Notre étude a démontré que LRH-1 était régulé par la protéine PDX-1/IPF-1, un facteur de transcription de la classe des homeobox essentiel au développement du pancréas. En effet, une inactivation de PDX-1 chez la souris, ainsi qu’une mutation inactivant PDX-1 chez l’homme, empêchent la formation du pancréas. De plus, une mutation hétérozygote du gène PDX-1 chez l’homme conduit au développement du diabète. Nous avons démontré chez la souris que PDX-1 régule l’expression de LRH-1 au cours du développement embryonnaire, jusqu’au jour embryonnaire 16,5-17. Par la technique d’immunoprécipitation de la chromatine, nous avons montré une fixation directe de PDX-1 sur le promoteur de LRH-1, in vitro dans des cellules coexprimant LRH-1 et PDX-1, mais également in vivo chez l’embryon. De plus, nous avons observé une diminution de l’expression de LRH-1 dans des souris inactivées pour PDX-1, confirmant ce mécanisme transcriptionnel. Ces résultats mettent en évidence un rôle potentiel de LRH-1 dans le développement embryonnaire, mais également dans le fonctionnement du pancréas adulte. Cette étude devrait donc ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement du diabète. Des études d’inactivation de LRH-1 spécifiquement dans le pancréas sont actuellement entreprises afin d’élucider le rôle de ce récepteur nucléaire dans le développement pancréatique. Nous avons également évalué les effets du facteur de transcription E2F1 sur l’homéostasie du glucose. E2F1 est une protéine impliquée dans les mécanismes de prolifération cellulaire en contrôlant la transition G1/S lors du cycle cellulaire. Notre étude a démontré que des souris invalidées pour le gène E2F1 (E2F1-/-) démontrent une réduction de la taille du pancréas, due à un déficit de croissance post-natal du pancréas et à un dysfonctionnement des cellules β. En effet, nous avons remarqué une diminution des index de prolifération au niveau pancréatique chez les souris E2F1-/-, alors que l’index apoptotique n’est pas modifié. De plus, la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (in vivo, après injection intra-péritonéal de glucose ou in vitro sur îlots isolés) est diminuée dans les souris E2F1-/-, suggérant un défaut dans la voie de signalisation par le glucose au niveau des cellules β. Nous avons observé que le facteur de transcription PDX-1 était plus faiblement exprimé chez les souris invalidées, et que sa localisation cellulaire était très souvent cytoplasmique au lieu d’être nucléaire. PDX-1 étant impliqué dans la régulation de l’expression de l’insuline, cela pourrait expliquer en partie la diminution de la sécrétion d’insuline. En dépit de leur intolérance pour le glucose, les souris E2F1-/- ne développent pas de diabète, grâce à une hypersensibilité à l’insuline. Ces résultats démontrent que des facteurs contrôlant la prolifération cellulaire ont un rôle déterminant quant à la croissance du pancréas, et peuvent en conséquence affecter les processus métaboliques.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.6 Biologie cellulaire

CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 600 Technologie (sciences appliquées) > 610 Médecine et santé > 612 Physiologie humaine
Classification Thèses Unistra > Santé > Médecine et odontologie > 610 Médecine et santé > 612 Physiologie humaine

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:851
Déposé le :09 Novembre 2004

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