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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Régulation de l'inflammation dans l'asthme : contribution des endotoxines et du récepteur alpha active par les proliférateurs de peroxysomes

DELAYRE-ORTHEZ, Carine (2004) Régulation de l'inflammation dans l'asthme : contribution des endotoxines et du récepteur alpha active par les proliférateurs de peroxysomes. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont l'incidence et la morbidité ont considérablement augmenté dans les pays industrialisés au cours des dernières décennies. L’inflammation des voies aériennes joue un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l'asthme. Aussi, la compréhension des mécanismes de cette inflammation est essentielle pour progresser dans la connaissance de la maladie et la recherche de nouveaux traitements. Nous avons étudié la régulation de cette inflammation dans un modèle expérimental de sensibilisation et de provocation allergéniques chez la souris. Ce modèle d'asthme, développé au cours de ce travail, est caractérisé par une inflammation éosinophilique des voies aériennes associée à une réponse immunitaire de type Th2 avec production d'IgE spécifiques de l'allergène. Dans ce modèle, nous nous sommes intéressés 1) aux endotoxines, polluants de l'environnement connus pour leur activité pro-inflammatoire, et 2) au récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARa), pour lequel une activité anti-inflammatoire a été récemment décrite. A travers une étude dose-réponse, nos travaux ont démontré que les endotoxines sont susceptibles, en fonction du moment et du niveau de l'exposition, de modifier l'inflammation des voies aériennes et la réponse immunitaire induites par un allergène. Ainsi, elles exacerbent l'inflammation éosinophilique lorsqu'elles sont administrées pendant la provocation allergénique à des doses faibles, y compris des doses infra-cliniques, alors qu'elles préviennent le développement de l'inflammation éosinophilique et la production d'IgE lorsqu'elles sont administrées à des doses fortes pendant la sensibilisation. Ces travaux ont également démontré que l'effet protecteur des endotoxines lors de la sensibilisation allergénique est lié à leur capacité à réorienter la réponse immunitaire à l'allergène vers un profil Th1 défavorable à l'allergie. De plus, cet effet protecteur prévient d'une aggravation de l'inflammation induite par une exposition pendant la provocation allergénique. En utilisant des souris dont le gène PPARa a été invalidé et des souris sauvages traitées par un activateur du récepteur, nous avons démontré clairement que PPARa diminue l'inflammation des voies aériennes induite par l'allergène et contrôle l'orientation de la réponse immunitaire à l'allergène en diminuant la réponse Th2. Nos travaux ont également montré que PPARa diminue aussi l'inflammation des voies aériennes induite par les endotoxines, réduisant l'infiltrat de neutrophiles et de macrophages, la production de chémoattractants et la production de métalloprotéinases impliquées dans le remodelage des voies aériennes. Pris dans leur ensemble, ces résultats suggèrent d'une part, que les endotoxines sont des cofacteurs environnementaux importants dans l'installation et la sévérité de la maladie asthmatique et d'autre part, que PPARa puisse être envisagé comme nouvelle cible thérapeutique dans l'asthme, aggravé ou non par ces co-facteurs environnementaux.

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
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Sujets:UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-5 Santé, industrie du médicament, cosmétique
CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.9 Pathologie
Classification Thèses Unistra > Santé > Sciences de la vie, biologie, biochimie > 570 Sciences de la vie. Biologie. Biochimie > 571 Physiologie et sujets voisins > 571.9 Pathologie

UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-16 Sciences de la vie et de la santé, psychologie
Code ID:920
Déposé le :11 Mai 2005

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