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Thèses et Mémoire de l'Université de Strasbourg

Couplage de Suzuki atropo-diastéréosélectif : Application à la synthèse de la partie biarylique de la Vancomycine

BROUTIN, Pierre-Emmanuel (2005) Couplage de Suzuki atropo-diastéréosélectif : Application à la synthèse de la partie biarylique de la Vancomycine. Thèses de doctorat, Université Louis Pasteur.

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Résumé

Au cours de ce travail, une nouvelle voie de couplage de Suzuki atropo-diastéréosélectif a été mise au point. Elle permet la formation de motifs biaryliques asymétriques portant un centre stéréogène hydroxylé en position benzylique des unités aryles. Ces motifs sont obtenus par couplage entre un halogénure aromatique, substitué en position ortho de l’halogène par un β-hydroxysulfoxyde, et un acide ou ester boronique. Les dérivés halogénés sont synthétisés avec de bons rendements par condensation du sulfoxyde énantiomériquement pur sur les esters benzoïques correspondants suivi de la réduction stéréosélective du β-cétosulfoxyde ainsi obtenu par du DIBAL en présence d’un acide de Lewis. Cette méthode de couplage donne accès à de nombreux biaryles (biphényles, phényl-naphtyles et binaphtyles) avec de très bons rendements et de très bonnes sélectivités. Nous avons également développé une voie d’attribution de la configuration absolue de l’axe biarylique basée sur l’étude du spectre NOESY. L’intermédiaire réactionnel à l’origine de cette très bonne sélectivité est un « palladacycle » à six centres obtenu par coordination du doublet libre du sulfoxyde avec le palladium. L’intervention de cet intermédiaire a été démontrée lors de couplages avec des halogénures modifiés sur le bras β-hydroxysulfoxyde par transformation du groupement sulfoxyde ou du centre stéréogène benzylique. Enfin, ce couplage de Suzuki atropo-diastéréosélectif a été appliqué avec succès à la formation de la partie biarylique de la Vancomycine, un antibiotique naturel. Deux voies de synthèses ont été envisagées. Dans un premier temps, les conditions de couplage ont été validées dans le cas d’un substrat hautement fonctionnalisé. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé un synthon décrit par Nicolaou dans le cadre de la synthèse totale de la Vancomycine. Nous avons obtenu pour le couplage une bonne sélectivité de 90/10 et un bon rendement de 82%. In this work, we reported the development of a new atropo-diastereoselective Suzuki coupling. It allows the formation of asymetric biaryls moieties bearing a strereogenic carbinol at the benzylic position. Those structures are obtained by coupling an aryl halide, substituted by a β-hydroxysulfoxide in ortho position of the halide, and a boronic acid or ester. The aryl halides are synthesised in good yields by condensation of the enantiopure sulfoxide on the corresponding benzoic esters followed by the stereoselective reduction of the obtained β-ketosulfoxide with DIBAL in the presence of a Lewis acid. This coupling method led to access of numerous biaryls (biphenyls, phenyl-naphtyls and binaphtyls) with good yields and good selectivities. We also developed a way for the attribution of the absolute configuration of the chiral axes based on NOESY spectra analysis. The proposed intermediary to explain this good selectivity is a six membered palladacycle obtained by coordination of the sulfoxide lone pair with the palladium. The role of this intermediate was proved by coupling modified aryl halides via several transformations of the sulfoxide groupment or of the benzylic stereogenic carbinol. Finally, the atropo-diastereoselective Suzuki coupling was successfully applied to the synthesis of the Vancomicin biaryl moiety. In a first time, we illustrated these coupling conditions for the formation of a highly substituted biaryl moiety. In a second time, we synthesised the biaryl part of Vancomycin with good selectivity (90/10) and good yield (82%).

Type d'EPrint:Thèse de doctorat
Mots-clés libres:Couplage de Suzuki, catalyse asymétrique, biaryles chiraux, configuration absolue, palladacycle, Vancomycine Suzuki coupling, asymetric catalysis, chiral biaryls, absolute configuration, palladacycle, Vancomycin
Sujets:CL Classification > DDC Dewey Decimal Classification > 500 Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique
Classification Thèses Unistra > Sciences, technologies > Sciences de la nature et mathématiques > 540 Chimie, minéralogie, cristallographie > 547 Chimie organique

UNERA Classification UNERA > ACT Domaine d'activité UNERA > ACT-3 Chimie, matériaux, plasturgie
UNERA Classification UNERA > DISC Discipline UNERA > DISC-20 Physique, chimie, matériaux
Code ID:925
Déposé le :05 Avril 2005

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